【拔丝学堂 017】从印度药神看中国仿制药创新之路

拔丝小蚂蚁

【拔丝学堂 017】从印度药神看中国仿制药创新之路

北大84级微信群周末讲座第17讲，是由化学系江必旺跟大家分享印度和中国仿制药的信息和他的体会。

江必旺，国家“千人计划“特聘专家，科技部创新创业人才，获State University of New York 博士学位、在UC Berkeley 从事博士后研究，随后被美国Rohm and Haas 聘为Senior Scientist。.回国后创建了北京大学深圳研究生院微纳米材料研究中心并担任该中心主任。于2007年，江博士创建了苏州纳微科技有限公司，专门从事高精度、高性能和高附加值纳微米球材料的研发和产业化。江博士及其团队不仅攻克了多项微球精准制备技术的世界难题，而且成功实施多项高性能微球材料产业化，并成功地用于生物制药，平板显示，医疗诊断等领域。
江博士荣获中国侨界贡献奖、江苏五一劳动奖章、苏州市十佳魅力科技人物等多项荣誉。申请60余项国内外发明专利，发表学术论文30余篇。
下面就是他的讲座内容。

本来是想分享一些自己十多年回国创新创业的经历和感受。 但最近因为我们有的同学走了。罗新觉得大家对于医疗、制药、保健这方面的内容兴趣更大。 刚好这两年我也写过几篇关于中国仿制药及印度仿制药产业的相关文章。在征求罗新意见后，决定讲一下印度和中国仿制药发展状况。
我本人一直从事纳米材料研究和产业化，并没在药企工作过，更没有做过药，但因为业务的需要，拜访了国内外很多药企，也比较关注制药产业的发展状况。因此今天讲的完全是个人的见解，自己也没有时间作充分的论证。如果有不对的地方，希望专业从事制药工作的拔丝同学给予指导。

首先我讲一下为什么印度会成为药神的圣地？



印度，与中国同属亚洲文明古国，渊源颇深。在国人眼里，这个曾是唐僧师徒西天取经的国度，总是充满神秘的异域风情。而中国热映的电影《我不是药神》，所描述的药神圣地就是印度。

印度为成为药神的圣地不是电影的虚构，而是真实状况。我自己就亲自见证过。去年从上海飞到印度首都新德里，一下飞机就遇到两位岁数比较大的中国夫妻，由于一点英语都不会说，请我们帮忙打出租车到医院买药。 夫妻俩飞到印度的目的就是为了买药，一大早飞机就直接奔医院，买完药后再飞回上海。

另外也有不少在印度工作或出差的国人经常会受托从印度带药。我的同事也帮助过一些朋友从印度带过药，药价确实只有在中国或欧美原研药的几分之一。其实不只是中国从印度去买药，几乎全世界发展中国家的“药神”或付不起高昂药费的百姓都想尽一切办法到印度买药。历史上，印度是佛教徒的圣地；但如今，印度却成为众“药神”的圣地！

众所周知，医药关系百姓身体健康和生命安全，因此制药行业有非常严谨和苛刻的管制，不仅技术壁垒高，投资大，而且对环境清洁，设备的先进性，生产工人的素质都有极高的要求。

而印度是一个现代文明与贫穷落后交织、大量的贫民窟与少数亿万豪宅并立的社会；一个普遍是尘土飞杨，垃圾乱丢，交通混乱的城市大环境；一个安于现状，懒散、不修边幅的印度人。您很难想象印度这样一个在经济，交通，环境，卫生，技术等方面都远落后于中国的国家却有一个发达的制药产业，成为众药神向往的圣地。



有个朋友问我印度的药敢吃吗？因为他的一个亲戚得了癌症, 听人说印度的药只有中国的十分之一过。一方面想去买印度便宜的药，另一方面他又不放心，因为他自己去过印度，也感受到印度脏乱差的环境，跟大多少人一样他很难相信印度这样的一个国家环境如何可以生产出高质量的药品来？

印度卫生条件差，城市脏乱差是有名的，即使你走到印度首都新德里，你会发现很多街道除了中间铺上水泥路面外，两边走路的道经常都是裸露的泥土地面，人车一过，或风一吹就会尘土飞杨。如果说雾霾的形成是因为城市过度工业化产生过度排放所致；扬尘则是因为经济落后、社会管理水平低造成的。印度首都新德里是雾霾和尘土同时存在的地区，就跟印度有大量的贫民窟与亿万富翁豪宅同时在一个城市一样。

如果去过印度的同学对印度的交通应该有很深的印象，是极度的无序无监管状态，印度的交通也充分体现了”民主”，任何车辆都可上路，包括汽车、摩托车、马车、三轮车、自行车等等，任意穿梭。很多人在美国住的时间长了，刚回到中国是不敢开车的。然而，中国的交通乱象与印度相比，简直就是小巫见大巫。印度开车跟骑自行车一样，完全无视车道，有孔必入。



其实不仅环境，交通，卫生比中国差很多，与制药产业相关的化工产业及设备制造都比中国差很多。因此很难想象印度懒散和脏乱差的大环境却有一个发达的制药产业。

上个星期我的一位印度合作伙伴给了我一个数据，全球前15家最大的仿制药企业印度占8位，而中国只有恒瑞和华海人围而且位居后面。世界最大的仿制药企业也是是印度的Sun Pharma。

去年我拜访过印度6家比较大的生物制药公司，走进印度制药公司您才能明白为什么印度会成为药神的圣地。来到印度制药公司，就感觉好象来到印度的世外桃源一样。

印度药厂外围街道可能到处是垃圾和尘土飞杨的状况，印度制药厂却象一个干净整洁的花园，与药厂外围脏乱差脏乱差环境形成巨大的反差。说印度制药公司是印度的世外桃源一点也不为过。



印度制药公司不仅环境优美，干净，整洁，远远胜于印度首都的花园，而且管理规范，首先所有药厂进出人员有非常严格的管理登记制度，要有明确的拜访目的和联系人。客人要进药厂还要有药厂工作人员到门口接。有的药厂人行道和车道还有严格的规范。很多厂区也禁止客人带手机拍照，随身携带电脑也要登记等等规范的管理。

其次印度制药公司有先进的检测 和生产设备，其制药用设备基本都是从欧美日进口的。

印度制药产业链其实是断层的，医药研发和生产设备及其关键耗材基本没有自己生产的。而中国国产的设备和耗材虽然与发达国家有一定差别，但产业链还是较完善的。在非关键步骤，中国药厂还是有一部分仪器和耗材是国产的。印度在缺乏完善产业链时还可以把药做好也是印度让人神奇的地方。

印度仿制药行业崛起，最主要的原因是印度政府不承认国际药物分子专利保护权，只认可生产工艺专利。

专业人士都知道，发现或筛选出可用于治疗的分子最难，研发投入也最大，至于合成目标分子的工艺反而不难，很容易绕过去。因此印度政府这种专利政策其实就是在鼓励印度药厂可以第一时间做创新药的仿制药。只要欧美新药一出来，印度药厂马上可以仿制，虽然在专利过期之前只能在印度卖，却给印度仿制药取得先机优势。

而其它国家象中国基本上要等20年专利过期才能做仿制药。这样印度制药公司不必承担昂贵的研发和专利费用就可以很快生产和销售。因此价格可以很低，这也就是印度会成为全世界穷人或药神的圣地。

新药研发投资大、周期长、风险大、技术门槛高，一款新药研发成功往往要耗费高达几十亿美金、长达十几年药物开发周期，因此专利药刚上市时就会定价很高，远远高于生产成本价格。而在印度，只要发达国家研制出来的新药，制药公司就可直接生产，投资成本大幅度降低，仿制药价格定的很低，如辉瑞生产的一种乳腺癌抗癌药物，价格定在每瓶1万人民币，而印度生产的同样的药物只须1500人民币，只有原创药的15%！

而中国在专利没过期的药未经授权药企都不能生产，中国只能通过昂贵的价格购买原创药，或者通过“药神”从印度非法购买，为印度制药公司做贡献。

其次，印度也有一批在发达国家学习制药或学医的人才回归本土，帮助印度建立起能满足美国FDA要求的药品质量管理体系，且提供了世界上先进的技术和最宝贵的经验。

我曾经拜访的Wockhardt 公司见到Dr. Sahib就是最有代表性的人物。Dr. Sahib被誉为印度胰岛素之父 (有些印度人甚至把他誉为亚洲胰岛素之父，这种说法无从考证)，早年在美国留学，工作多年，后回到印度，为印度胰岛素产业发展做出了巨大贡献。Sahib博士现已80多岁，却还在负责公司研发，且思维异常灵敏，对新技术非常感兴趣。正是有像Dr. Sahib这样，一生致力于印度制药事业，才使得印度制药能够获得今天非凡的成就。



印度药企发展得好的还有一个原因，早期印度制药企业技术人员的工资收入，是印度所有产业工资收入最高的。高收入确保药企能够吸引和聚集印度最优秀的人才，如此形成良性循环，造就了印度堪称“世外桃源”的制药产业。

虽然看似印度社会和经济发展的整个大环境难以满足制药行业的高标准、严要求，但事实上，制药业已经在印度形成一方“世外桃源”！不得不承认，国家政策对产业发展的影响至关重要！一是对药物专利的宽松政策，制药企业不受药物知识产权限制，可以仿制任何新药，与其它遵守国际专利产权的国家相比占有先机优势；二是对人才的激励政策，通过高薪确保本土优秀人才加盟药企。

下面讲一下中国仿制药发展状况。
中国制药产业的发展历程也是中国仿制药发展历程，到现在为止中国95%以上的药都是仿制药或类似药。中国制药产业经历过从缺医短药的困境，到药企恶性竞争的时期，再到畸形也门发展壮大的过程。
大家都知道，现代西医起源发展于西方国家，象其它很多产业一样中国制药产业在过去（除了中药）基础薄弱。
在改革开放之前我们都是极度缺乏药品的国家。农村赤脚医生背的药箱子里，其实很少有实际有用的药。医院的药品供应也是非常有限。

记得我上小学时候爬树不小心从树上掉下来，大腿给树枝杈开一个大口需要缝十几针，医院没有麻醉药，硬生生给缝十几针让我到现在回忆起来还刺痛。

改革开放前中国缺医短药是非常普遍的。在美国学化学的很多都到药厂工作，而我们88年在北大毕业时，化学系毕业去药厂的比例非常少也说明了这个问题。

改革开放后，大量的基础化工原料药及医药原料药从欧美转移到人力成本和土地成本都很便宜的中国。
中国原料药和仿制药也因此快速崛起。就象其它产业一样，什么产业一到中国都会做成白菜价并形成恶性竞争。制药行业也一样，竞争激烈程度可以从新闻报道过的药品包装材料造假事件看出。

记得当时是浙江一个企业用回收的皮鞋胶质来生产药品包装的胶囊。据说是如果企业不用皮鞋回收的胶质来做药品胶囊，企业就要亏本做不下去，因此才冒险用用回收的胶质来做。这么便宜的胶囊都需要用假材料来进一步降低成本，大家可以想象恶性竞争到什么地步。

后来国家对医疗体系改革，主要就是国家财政对医院不包干，允许医院以药养医，自给自足。没想到中国这一政策让中国药企日子反而好过了，使得中国药企在过去十年多的期间获得野蛮性快速发展。同时也让中国制药行业走向畸形发展道路。

中国制药行业走向畸形发展主要是国家不合理的药品招标制度，其次医院有着以药养医的需求，而且医院或医生对采用哪家药厂的药有绝对发言权。导致国内药品价格居高不下，因为药价定得越高，药厂越有空间给回扣，医生也更愿意开昂贵的药品。

药价虚高背后其实是隐藏着灰色产业链——百姓从腰包中掏出的看病钱，大部分流入了医药销售流通环节。畸形的医药流动市场充斥着各种回扣、贿赂，滋生着腐败，造成很多社会负面效应。药企资源配置倒挂，整个社会医疗资源浪费，医患矛盾激化，社会风气败坏，医生偏离治病救人的本心，各种乱象横生。

首先，药厂偏离做药的本质，药品生产企业的本心应该是把主要资源用在开发新药以满足新的临床需求，或者不断改进制药工艺技术水平以提高药品质量，提高生产效率，降低生产成本。

但中国的药品招标体制的不合理及医院以药养医的需求，导致中国几乎所有药企都采用销售为王的发展策略，把超过50%的资源投入到市场营销。

据统计，上市药企平均销售费用率超过55%，有的高达73%，而上市药企平均研发费还不到销售费用的十分之一。 一些临床效果极为有限的安全无效药尤其是中药，却可以通过商业手段能够达到惊人的巨额销售，而真正安全有效的生物创新药，特别是国外的原研药，或因审批流程滞后进不了中国市场，或因价格太高患者无力支付导致患者失去治疗的机会。

其次，这种畸形发展也使医生形象受损，医患矛盾激化，医学人才流失。
医生本来都是一种崇高的职业，担负着解除患者病痛和救死扶伤的责任。无论是在国外还是在中国，医生社会和经济地位都较高，培养一名医生的时间和教育成本也很贵。
但中国医生正常的薪资与其付出完全不匹配。中国的医院及医生都需要“以药养医”的方式来维持医院的发展并弥补医生薪酬偏低的现状。医生通过开药方拿回扣，虽然能弥补工资收入的不足，却严重影响了医生群体的社会形象，医患矛盾也日益恶化。同时导致大量的医学专业毕业生甚至已经有了丰富从业经验的医生纷纷转行，去做更能赚钱的医药代表。

有报道说中国本土每年大约培养80万名医学专业毕业生，而成为医生的只有2.2万人，造成医疗教育资源和医疗人才极大浪费。

我们84年入学时医学院的录取分数是很高的。没记错的话，当时北医录取平均分数比北大还高。说明那时学生还是很喜欢学医学。现在愿意上医学院的人越来越少。录取分数也越来越低，最主要的就是医患之间矛盾加深。
不合理的医药采购制度还导致过度医疗、过度用药与无药可治的局面。由于医生收入与所开药品价格和用量挂钩，使得中国普遍出现过度医疗、过度用药。

以抗生素为例，中国每年生产抗生素原料大约21万吨，出口约3万吨，其余18万吨在国内使用(包括医疗与农业使用)，人均年消费量在138克左右，是美国的10倍。
过度用药不仅增加不必要的医保支出和个人的负担。而且会让患者产生耐药性，增加治疗难度，甚至引发生命危险。一方面过度治疗、过度用药问题普遍存在，另一方面很多患者又经常买不起药，面临无药可医的艰难处境。《我不是药神》这部电影之所以引起大家的共鸣，就是因为很多老百姓买不到或付不起昂贵的生物药费用，不得已通过非法的渠道购买救命药物。

现在谈一下新形势下，中国药企的挑战与机遇
近年来，国家为了改变医疗体系的畸形发展，为了减轻社保和医保负担，另一方面也为了缓和医患关系，缓解社会矛盾，促进医疗产业进入良性发展，政府出台了一系列新措施：包括实施药品一致性评价；加快新药审批；实行4+7带量采购试点；加入ICH与国际药监管体系接轨；降低国外原研药进入中国市场的关税和门槛；对抗癌药物实施零关税；开放印度廉价仿制药进入中国市场等系列政策。
这些政策从从短期看中国药企要经历巨大的转型痛苦和面临巨大的压力。长期看可以推动药企回归做药本质，从根本上改变医院以药养医的局面，影响医疗和医药行业人才的培育和走向，改善医患关系，进而推动医药产业回归本质：由销售为王，逐渐转向以创新、质量和成本为核心竞争力。
首先4+7集采政策允许国外原研药和国内通过一致性评价的仿制药同台竞争，且按最低价中标，因此药企之间的价格战将不可避免。2018年中国“4+7”带量采购试点执行以来，中标药品价格降幅超50%，有的甚至超过90%。低价中标必然会压缩药企的盈利空间，原来只要有销售渠道就能躺着挣钱的日子将不复存在！
对于那些只依靠销售渠道，缺乏创新能力和创新工艺的药企来说，将要经历艰难的“寒冬”。中国4000多家药企也将面临洗牌和重组的局面。

中国药企不仅面临国内众多同行之间的竞争还将与国外原研究药巨头的竞争。由于市场的独占性，原研药在专利期内会很快收回投资成本并获得丰厚的回报，因此一旦专利过期，原研药的价格可以断崖式下降以阻碍仿制药的市场竞争，中国仿制药面临成本压力不可避免。在技术、规模、人才、资金等都不占优势的情况下，中国仿制药如何与国外原研药同台竞争？
仿制药最大的价值就在于其较原研药和创新药可以做到更低的生产成本和更低的销售价格，让更多的患者用得起药。仿制药成本取决于生产效率，而生产效率取决于生产工艺技术的先进性。
制药行业是监管和法规要求极高的行业，制药行业历来也是非常保守的行业，对新的技术和工艺接受比较慢，而且生产工艺一旦申报定型，即使后来开发的新工艺有明显的优势，厂家也不愿采用新工艺替代老工艺，一方面因为新工艺的验证成本高，风险大，另一方面新工艺往往需要重新投入新的设备。
原研药工艺比仿制药工艺要提早十多年完成。这十多年间技术和工艺的进步让仿制药企业有后发优势，有机会选择更好的工艺技术，性价比更高的设备和耗材，以更低的成本和更高的效率生产仿制药。比如说传统的生物药生产模式都是采用批次工艺，而新发展的连续生产工艺可以显著提高生产效率和降低生产成本。
因此中国仿制药企业能否与国外原研药巨头在市场竞争中取得优势，一方面取决于中国药企能否采用创新性生产工艺，使得生产成本可以比原研药更低；另一方面中国制药产业链尤其是生物制药产业链是否完善也会影响中国仿制药的生产成本及其竞争力，如果国内生物药企还是像以往一样完全依赖国外进口的昂贵设备和耗材，那中国生物仿制药就很难有成本优势，因为大多数国外垄断耗材在中国卖的价格远高于国际市场上的价格。因此，关系到制药主要生产成本的上游的培养基、生物反应器，下游的层析介质、层析设备，膜材料及过滤系统等的国产化对中国生物制药产业发展极其关键。
中国制药企业要在技术、规模、人才、资金等都不占优势的情况下与国外原研药在同台竞争立足，关键在于制药产业关键耗材国产化替代，采用创新工艺，提高生产效率，降低生产成本。

除了要与发达国家原研药巨头竞争外，中国制药企业还将面临印度廉价仿制药的激烈竞争。由于印度政府拒绝保护原研药在印度市场上的专利，让印度仿制药可以快速仿制原研药，虽然专利没过期的仿制药只能在印度市场销售，但给印度仿药企占了先机优势。客观上大大降低了印度仿制药的成本。《我不是药神》里的格列卫，就是在专利期内，被印度公司仿制并上市。而包括中国在内的其它国家药企必须等到原研药专利过期才可以开始仿制，等到专利过期了中国可以开始仿制了，这时印度已经仿制了很多年，设备，厂房投资都已摊销完毕，药品供应链都已完善，中国等其它国家才刚刚开始可以仿制。
因此，印度仿制药企业与中国仿制药企业竞争就象两人赛跑，印度可以先跑一段时间，发令枪才响，中国才能开始跑，显然印度占有不公平的优势。 更何况印度人工成本和土地成本都远低于中国，比如说在印度做一个24例到33例的生物等效实验的价钱，空腹加餐后一起总计大概是15万美元左右，不到100万人民币，而在中国做最低得300万人民币，中等一点的要500万元，对于复杂的药物，成本高的要1000万元以上的试验费用。主要原因是印度试验人群的招募费用，人工成本以及病床费用都比中国的要低很多。同时印度药的生产企业比我国仿制药企业更熟悉欧美药品监管体系，丰富的经验配合超低的成本让印度仿制药更早进入欧美市场，国际化道路走得更早也更好。
因此，如果中国药品集采政策允许印度仿制药的同台竞争话，印度仿制药将是中国的天敌。2019年仿制药联盟带量采购，印度瑞迪博士通过仿制药一致性评价的奥氮平片入选，获得了8个省份（海南、青海、浙江、湖南、广西、内蒙古、新疆、山西）的供应权，被视为印度仿制药进入中国市场的一大突破。因此在仿制药市场，中国将遇到成本比我们低，经验比我们足的印度竞争对手。

但中国也不是没有一点优势。
首先，中国有比印度完善的制药产业链。
在化药领域，中国是是化药原料药最大的生产基地，也是世界上最大的化工生产基地，这是印度无法相比的。

第二，中国有更多的人才基础
中国培养了大量生命科学领域和化学领域的人才，而且有相当一部分人才有着在国外长期从事生物医药研发和生产的经历。随着国内经济实力的提升，越来越多的海归人才回流，缩短了国内外生物制药技术的差距。 大量人才的回流带来技术的进步为中国生物制药快速崛起提供了保障。而印度虽然也有不少留美人才，但愿意回印度的极少。
第三，中国有更好的经济基础和资本助力。
新药研发及高端生物仿制药都是高投入，高风险，长周期的行业。以往中国风险投资基金偏好于短平快的产业，这种状况随着中国经济转向高质量发展得到改变，近年来生物制药成为中国风险资金投资热点。资本市场也为生物医药企业敞开大门：首先，香港联交所于2018年初出台新规，允许尚未盈利或未有收入的生物药公司赴港上市；随后，国内科创板在上海证券交易所设立并试点注册制，重点鼓励生物医药等领域企业上申报科创板，为未盈利或未有收入的生物科技企业提供了一个更为多元化的融资渠道，将极大促进中国生物制药的发展。最近北大化学系的一位师弟创办的高端仿制药企业就在科创板上市，得到市场的欢迎，市场第一天股价就涨150%。
另外印度强仿是把双刃剑。因为他们的强仿政策，让印度仿制药产业做大起来，但因为新药专利在印度保护不了。对于动辙几十亿美元的新药研发成本，印度更无意愿，也无能力来承担。最后的结局就是，印度在新药领域几乎是空白。
而中国有了资本和人才相结合，在高端仿制药和创新药方面肯定比印度有优势。因此国与国产业的竞争是综合实力的比拼，仅仅具备一方面的突出优势是无法超越竞争对手的。中国需要发挥自己综合实力优势。

中国有庞大的未被满足的医疗需求，近年来政府强有力的医疗改革，VC/PE加大对生物制药投资力度，以及资本市场对未盈利利生物制药企业开放等因素，使中国生物医药行业得到前所未有的发展机遇。随着中国产业链的完善尤其是关键设备和材料的国产化替代成功，中国有望再过十几年可以出现象互联网产业一样有一批世界举足轻重的创新药企。
我十多年前从美国回来创新创业也就是希望可以解决中国制药分离纯化用关键色谱填料和层析介质的国产化问题。比较幸运经过十多年的坚持，终于突破了色谱填料精准制造技术的难题，也迎来了中国生物制药发展的黄金时期。